Gelenkschmerzen, Gedeihstörung und mehrfache Frakturen bei einem Kind: Könnte dies ein Hinweis auf eine Hypophosphatasie (HPP) sein? Einen Überblick über Symptome, Diagnostik, Differenzialdiagnosen und Therapiemöglichkeiten dieser seltenen Knochenstoffwechselstörung gibt der folgende Beitrag. Für die kinderärztliche Praxis sind vor allem die infantile und juvenile Form der HPP von Bedeutung.
Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine Mineralisierungsstörung des Knochens. Während eine erhöhte alkalische Phosphatase eine bekannte Auffälligkeit ist, beispielsweise bei Leber- und Gallenwegserkrankungen, Knochentumoren oder Vitamin-D-Mangel, wird eine erniedrigte alkalische Phosphatase häufig nicht als pathologisch erkannt. Sie kann aber ein Hinweis auf eine Hypophosphatasie sein. Seit 2015 ist eine Enzymersatztherapie für die infantile und juvenile Form der Hypophosphatasie zugelassen. Nichtsdestotrotz benötigen alle betroffenen Patienten eine multidisziplinäre Betreuung, vorzugsweise in einem Spezialzentrum.
Eine 45-jährige Frau stellt sich mit generalisierten Muskel- und Gelenkschmerzen sowie einer zunehmenden Abgeschlagenheit vor. Die weitere Anamnese ergibt, dass sie seit ihrem 4. Lebensjahr an Gelenkschmerzen leidet, weswegen die Diagnose M. Bechterew gestellt wurde. Sie habe zudem oft an Bauchschmerzen gelitten und hatte mehrere Kuraufenthalte wegen einer Gedeihstörung. Zudem habe sie sich in der Kindheit mehrfach Frakturen ohne adäquates Trauma zugezogen, beispielsweise beidseitige Mittelhandfrakturen beim Herausstemmen aus dem Schwimmbecken mit 12 Jahren, eine Tibiafraktur mit 13 Jahren und eine Radiusfraktur mit 15 Jahren. Im Blut sei eine erniedrigte alkalischen Phosphatase nachgewiesen worden.
In Zusammenschau der Anamnese ergeben sich folgende Symptome, die auf eine Hypophosphatasie hinweisen: Gelenkschmerzen, Gedeihstörung und mehrfache Frakturen ohne adäquates Trauma in der Kindheit. Im Labor findet sich eine erniedrigte alkalische Phosphatase. In der weiteren Untersuchung kann ein erhöhtes aktiviertes Vitamin B6 sowie eine erhöhte Ausscheidung von Phosphoethanolamin im Urin nachgewiesen werden. Die genetische Untersuchung des ALPL-Gens bestätigt die Diagnose: Hypophosphatasie. Obwohl die Diagnose erst im Erwachsenenalter gestellt wird, handelt es sich um eine juvenile Form der Hypophosphatasie, da die Symptome bereits in der Kindheit begonnen hatten. Somit kann eine Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa begonnen werden.
Die Stammbaumanalyse ergibt, dass die 67-jährige Mutter der Patientin seit über 10 Jahren erfolglos auf eine Osteoporose behandelt wurde und unter schwersten Knochenschmerzen litt. Auch bei ihr finden sich anamnestische Knochenbrüche in der Kindheit sowie die Diagnose eines M. Scheuermann aufgrund von Muskel- und Gelenkschmerzen.
Der 12-jährige, sehr sportlich aktive Sohn der Patientin klagt über eine zunehmende Muskelschwäche und Schmerzen. Bei beiden Familienmitgliedern kann ebenfalls eine Hypophospatasie nachgewiesen werden.
Pathophysiologie der Hypophosphatasie
Der Knochenumbau erfolgt in mehreren Phasen unterschiedlicher Dauer, in denen sich das Knochengewebe erneuert. Folgende Zellen sind beteiligt:
- Osteoblasten (knochenbildende Zellen)
- Osteoklasten (knochenabbauende Zellen; Knochenresorption)
- Osteozyten (fest im mineralisierten Knochen als Regulatoren der Prozesse)
Die Regulation erfolgt über komplexe endokrine, parakrine und biomechanische Signale. Es findet ein strukturelles und homöostatisches Remodelling statt.
Die Knochenmineralisierung erfolgt über die Verbindung von Kalzium und anorganischem Phosphat zu Hydroxylapatit. Um aus anorganischem Pyrophosphat (PPI) anorganisches Phosphat herzustellen, benötigt man das Enzym alkalische Phosphatase (AP). Fehlt dies, führt die geringe AP-Aktivität zu einer verminderten Bildung von Knochenmatrix sowie einer extrazellulären Akkumulation von anorganischem Pyrophosphat, welches zudem ein starker Inhibitor der Knochenmineralisierung ist (Abb. 1 a/b).
Klinische Folgen können sein: multiple Knochenbrüche oder schlecht verheilende Frakturen, Knochen-, Muskel- und Gelenkschmerzen, Zahnprobleme, Nephro- und Chondrokalzinose, eine pulmonale und – bei schweren Formen – eine ZNS-Beteiligung. Im Nervengewebe dephosphoryliert die AP das phosphorylierte Vitamin B6 (Pyridoxalphosphat) zu Vitamin B6, sodass es die Blut-HirnSchranke überwinden kann. Somit sind bei erniedrigter AP Vitamin-B6-abhängige Krampfanfälle möglich, es kann zu einer Störung der Hirnreifung kommen (Abb. 2) [1, 2].
Ursächlich für die erniedrigte alkalische Phosphatase ist ein Defekt im ALPL-Gen. Bislang sind etwa 400 Mutationen beschrieben. Die Vererbung kann autosomal-rezessiv oder -dominant erfolgen, die Prävalenz liegt bei 1:100.000 – 1:300.000 [3]. Aufgrund der potenziell autosomal-dominanten Vererbung sind Stammbaumanalysen wichtig, um weitere Betroffene in einer Familie zu detektieren.
Klinische Einteilung der Hypophosphatasie
Es werden verschiedene klinische Formen der Hypophosphatasie beschrieben, auch wenn die Übergänge fließend sind.
Die Krankheit ist lebensbedrohlich, wenn sie sich innerhalb der ersten sechs Lebensmonate manifestiert (infantile HPP), mit Ausnahme der extrem seltenen gutartigen perinatalen Hypophosphatasie. Eine Hypophosphatasie im Kindesalter, definiert als Auftreten von Symptomen zwischen sechs Monaten und 18 Jahren (juvenile HPP), kann sich als Rachitis, Schmerzen, verminderte Mobilität, Wachstumsdefizite und Frakturen manifestieren. Die adulte Form manifestiert sich nach dem 18. Lebensjahr (adulte HPP).
Eine weitere Sonderform ist die Odontohypophosphatasie, die ausschließlich zu einer Beteiligung der Zähne führt (siehe Tabelle 1).
Die HPP ist eine erbliche, chronisch fortschreitende, multisystemische und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung [4, 5].
Symptome der Hypophosphatasie
Für die kinderärztliche Praxis sind die infantile und juvenile Form der Hypophosphatasie von Bedeutung.
Infantile HPP
Bei unbehandelten Kindern mit infantiler HPP liegt das Mortalitätsrisiko bei 73 % innerhalb der ersten 5 Lebensjahre. Bereits bei Geburt ist die Mineralisierungsstörung des Knochens sichtbar. Die unzureichende Knochenentwicklung bedingt eine Lungenhypoplasie. Außerdem begünstigt die Deformierung des Brustkorbs Lungenentzündungen. Man vermutet zudem, dass die verminderte Aktivität der AP Störungen der Phospholipidsynthese hervorruft, was zu pulmonalen Atelektasen führt. Der vorzeitige Verschluss der Schädelnähte (Kraniosynostose) kann zu erhöhtem Hirndruck führen. Möglicherweise führen kraniale Deformationen auch durch intra-zerebrale Hämorrhagien und Hypoxie zu Epilepsien. Ein Mangel der Enzymaktivität der alkalischen Phosphatase hemmt den Pyridoxalphosphat (PLP = Vitamin B6)-Transport ins Gehirn und vermindert die PLP-abhängige Synthese von Neurotransmittern. Die verminderte PLP-Konzentration im Gehirn kann zu Vitamin-B6-abhängigen Krampfanfällen führen. Die Ablagerung von anorganischem Pyrophosphat (PPi), welche die Rezeptoren des angeborenen Immunsystems aktiviert, führt zu chronischen Knochenschmerzen. Der Hyperprostaglandinismus bei der kindlichen HPP verstärkt vermutlich die Mineralisierungsstörung des Knochens. Eine Gedeihstörung ist nicht selten. Die Ursachen gastrointestinaler HPP-Symptome wie Appetitlosigkeit, Übelkeit und Verdauungsstörungen sind noch ungeklärt. Die Nephrokalzinose kann durch einen erhöhte Kalziumausscheidung im Urin entstehen.
Juvenile HPP
Die häufigsten HPP-bedingten Symptome im Kindesalter sind in 48,2 % ein vorzeitiger Verlust von Milchzähnen im Alter ≥ 6 Monaten mit Wurzel, in 32,5 % Knochendeformitäten und in 26,7 % eine Gedeihstörung.
Typische skelettale Krankheitssymptome sind auch Wachstumsstörungen und Frakturen ohne adäquates Trauma. Viele Betroffene leiden an arthritischen Beschwerden, Tendinopathien oder einer Chondrokalzinose. Die Niere kann ebenso wie bei der infantilen Form betroffen sein.
Muskulär zeigen die betroffenen Kinder oftmals einen Watschelgang, Schmerzen und eine Schwäche. In einer Studie wurde die Mobilitätsstörung deutlich: 73 % der Kinder in einer gesunden Vergleichsgruppe konnten im 6-Minuten-Gehtest > 250 m weiter Laufen als Kinder mit einer HPP.
Depressionen und Dysasthesien können Ausdruck einer ZNS-Beteiligung sein.
Der Zahnzement ist fehlstrukturiert oder fehlt, der Zahnhalteapparat ist im Sinne einer verminderten Vertikalentwicklung des Alveolarfortsatzes nicht richtig ausgebildet. Dies führt zu einer unzureichenden Verankerung der Zahnwurzel im Knochen. Zudem führen resorptive Vorgänge am Übergang vom Dentin der Zahnwurzel zum Knochen zu einem Zahnverlust. Der Zahnschmelz ist hypoplastisch und begünstigt Karies [5, 6].
Tabelle 2 gibt einen Überblick über typische Symptome der infantilen und juvenilen Form.
Diagnostik der Hypophosphatasie
Der erste Hinweis auf eine HPP ist die erniedrigte alkalische Phosphatase im Serum. Allerdings sind die Normwerte für Serum- oder Plasma-AP alters- und geschlechtsabhängig. Die meisten Labors weisen nicht auf eine altersadaptierte erniedrige AP hin.
Differenzialdiagnosen einer erniedrigten AP bei Kindern und Jugendlichen sind beispielsweise Anämien, Hypothyreose, Zinkmangel, Anorexie, chronisch myeloische Leukämie und hormonelle Verhütungsmittel, schwere Gastroenteritis bei Kindern, Achondroplasie und ein Morbus Wilson.
Weitere Hinweise auf eine HPP geben ein erhöhtes aktiviertes Vitamin B6 im Serum und/oder eine erhöhte Ausscheidung von Phosphoethanolamin (PEA) im Urin. Kalzium und Phosphat sind häufig normwertig.
Die Diagnose kann in vielen Fällen genetisch gesichert werden, allerdings besteht keine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation.
Diagnostischer Algorithmus
Beim Vorliegen HPP-spezifischer Symptome oder einer positiven Familienanamnese für eine Hypophosphatasie sollte die alkalische Phosphatase gemessen werden. Ist diese vermindert, bestimmt man das aktivierte Vitamin B6 (Pyridoxalphosphat) im Blut und Phosphoethanolamin im Urin. Sind diese Werte erhöht, kann zur Bestätigung der Diagnose noch das ALPL-Gen untersucht werden. Es sollten dann Untersuchungen zur Detektion weiterer Organbeteiligungen angeschlossen werden [6].
Differenzialdiagnosen der Hypophosphatasie
Neben der Hypophosphatasie kommen bei klinischen Rachitis-Zeichen weitere Knochenerkrankungen in Frage. Hierzu zählen unter anderem die Vitamin-D-Mangel-Rachitis, die X-chromosomale Hypophosphatämie, rheumatische Erkrankungen, chronisch nicht bakterielle Osteomyelitis, Achondroplasie, Osteogenesis imperfecta [8]. Ein Schema zur Differenzialdiagnostik einer Rachitis zeigt Abbildung 3 [9].
Behandlung der Hypophosphatasie
Die frühere Behandlung beinhaltete im Allgemeinen eine Kombination aus diätetischen und rehabilitativen Interventionen.
Entscheidend für eine optimale Behandlung ist ein multimodaler Ansatz mit Sport, physikalische Therapie und Orthopädie. Entzündungshemmende Medikamente (engl. = nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAID) können Linderung verschaffen. Wichtig ist eine regelmäßige zahnärztliche Versorgung mit regelmäßiger Prophylaxe der Mundhygiene, Gabe von Fluorid sowie die Versorgung mit Zahnprothesen und Implantaten. Zur knochenspezifischen Behandlung sind Vitamin-D-Zusätze empfohlen. Bisphosphonate sollten nicht eingesetzt werden.
Ernährungsberatung und Nahrungsergänzungsmittel sind bei Gedeihstörungen angezeigt. Eine phosphatreduzierte Diät oder Phosphatbinder sind bei Kindern eher nicht angezeigt. Bei Krampfanfällen im Neugeborenenalter wird Pyridoxin empfohlen.
Die chirurgische Behandlung beinhaltet orthopädische Eingriffe bei Frakturen und Korrekturoperationen. Ein Miteinbeziehen der Neurochirurgie ist insbesondere bei Kraniosynostosen notwendig [6].
Seit August 2015 ist eine Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa bei der perinatalen und juvenilen Form der Hypophosphatasie zugelassen. Eine juvenile Form liegt vor, wenn die Erstsymptome vor dem 18. Lebensjahr begonnen haben. Im Zulassungstext steht: "Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten, bei denen die Hypophosphatasie im Kindes- und Jugendalter aufgetreten ist, um die Knochenmanifestationen der Krankheit zu behandeln." Die fehlende, künstlich hergestellte alkalische Phosphatase wird 3-mal wöchentlich mit 2 mg/kg bzw. 6-mal wöchentlich mit 1 mg/kg KG subkutan appliziert.
Ziel der Therapie mit Asfotase alfa
Bei der infantilen Form bis zum 6. Lebensmonat stehen das Überleben, die Verbesserung des Beatmungszustandes sowie eine Kontrolle der Krampfanfälle im Vordergrund. Im Alter von 6 Monaten bis zum 18 Lebensjahr soll die Therapie zum Erreichen von Entwicklungsmeilensteinen, einer Verbesserung der Skelettsystems, des Wachstums, der körperlichen Entwicklung sowie der Mundgesundheit, der Behandlung einer Kraniosynostose einer Schmerzreduktion sowie einer Verhinderung einer Niereninsuffizienz führen. Hinzu kommt bei älteren Kindern eine verbesserte Mobilität, röntgenologische Normalisierungen des Knochens sowie eine Prävention einer Nephrokalzinose. Die Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa ist gut verträglich [7].
In der Zulassungsstudie bei Säuglingen mit einer infantilen Form zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung beim Überleben mit Asotase alfa vs. unbehandelten Kontrollen: 82 % der behandelten Kinder überlebten nach 5 Jahren [10].
In klinischen Studien bis zu 7 Jahren Langzeitbeobachtung hat sich bei der juvenilen Form gezeigt, dass nach 6 Monaten bei 75 % der Patienten eine komplette oder deutliche Rückbildung der HPP-induzierten Rachitis zu erreichen war. Nach 7 Jahren lag die Responderrate bei 100 %.
Radiologisch konnte bei 64 % der Kinder (< 3 Jahre) nach 24 Wochen eine Normalisierung des radiologischen Befundes bezüglich der Knochenentwicklung gezeigt werden. Auch das Aufholwachstum der behandelten Kinder sowie die körperliche Leistungsfähigkeit konnte signifikant verbessert werden. Weitere deutliche Vorteile zeigten sich in einer Verbesserung der Schmerzen, Kraft, Mobilität und Beweglichkeit [11].
Fazit
Letztlich ist die Hypophosphatasie eine erbliche, chronisch fortschreitende Multisystemerkrankung, die einen interdisziplinären Therapieansatz erfordert. Die optimale Betreuung erfolgt in einem auf die Hypophosphatasie spezialisierten Zentrum, auch um die Möglichkeit bzw. Notwendigkeit einer Enzymersatztherapie zu eruieren. Regelmäßige Verlaufskontrollen sind essenziell. Nicht außer Acht gelassen werden sollte auch die Notwendigkeit einer psychologischen und sozialmedizinischen Betreuung der betroffenen Familien.
- Bei Kindern mit Rachitiszeichen, Knochendeformierungen oder Knochenbrüchen ohne adäquates Trauma an sollte an eine Hypophosphatasie (HPP) gedacht werden.
- Eine erniedrigte gseschlechts- und altersadaptierte alkalische Phosphatase (AP) gibt einem ersten Hinweis auf eine HPP.
- Die infantile und die juvenile Form der HPP sind mittels Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa behandelbar.
- Patienten mit einer HPP benötigen ein multidisziplinäres Behandlungsteam.
- Die HPP kann autosomal-dominant und autosomal-rezessiv vererbt werden – Stammbaumanalysen sind essenziell.
Dr. med. Christina Lampe
Erschienen in: Kinderärztliche Praxis, 2023; 94 (5) Seite 337-343
